Petit cours d'épidémiologie mathématique
Plus de modélisation

Julien Arino

Department of Mathematics & Data Science Nexus
University of Manitoba*

Centre canadien de modélisation des maladies (CCDM/CCMM)
NSERC-PHAC EID Modelling Consortium (CANMOD, MfPH, OMNI/RÉUNIS)

* The University of Manitoba campuses are located on original lands of Anishinaabeg, Cree, Oji-Cree, Dakota and Dene peoples, and on the homeland of the Métis Nation.

Plan de ce cours

  • Un "problème" avec la méthode de l'opérateur de prochaine génération
  • Modèle de tuberculose (TB) avec comportement non-trivial à l'origine
  • SIRS avec population non constante
  • États bistables

Un "problème" avec la méthode de l'opérateur de prochaine génération

(Modèle de malaria avec vecteurs transgéniques)

JA, Bowman, Gumel & Portet. Effect of pathogen-resistant vectors on the transmission dynamics of a vector-borne disease. Journal of Biological Dynamics 1:320-346 (2007)

Avant-propos

  • Ceci n'est pas un problème avec la méthode elle-même, mais une illustration de la raison pour laquelle il est important de vérifier les conditions d'applicabilité (A1)-(A5) quand on utilise la méthode de PvdD & Watmough (2002)

Hypothèses sur les moustiques (vecteurs)

  • H1 Les vecteurs résistants sont complètement immuns au pathogène
  • H2-a  Une proportion de la progéniture résultant de la reproduction d'un parent sauvage et d'un parent resistant sont résistants au pathogène
  • H2-b  Une proportion de la progéniture résultant de la reprpduction de deux parents résistants sont résistants
  • H3 En absence de maladie, les vecteurs sauvages sont mieux adaptés à la compétition que les vecteurs résistants
  • H4 Les vecteurs sauvages sont moins adaptés à la compétition lorsqu'ils sont infectés par le parasite

Le modèle

  • si ou
  • si ou

Coexistence des vecteurs

  • Est-ce que les vecteurs sauvages peuvent coexister avec les vecteurs transgéniques?

Fitness (il suit d'hypothèses non détaillées que ):

On trouve 2 équilibres frontière et et un équilibre de coexistence . En absence de perte de résistance chez la progéniture de deux parents résistants (), il y a un autre equilibre frontière

Là où le problème a lieu

Il y a jusqu'à 4 équilibres pour les vecteurs, qui sont indépendants de la population hôte lorsque la maladie est absente

le système couplé avec vecteurs et hôtes a jusqu'à 4 ESM

On peut utiliser la méthode de PvdD & Watmough (2002) en chacun de ces ESM pour déduire les propriétés de stabilité locale de ces ESM

En , on trouve , ce qui n'a pas de sens. Qu'est-ce qui cloche?

Problème avec (A5): si on calcule la Jacobienne du système en et qu'on évalue en , on trouve les valeurs propres et , donc est toujours instable

(A5) ne peut jamais être satisfaite en et la condition pour la SAL donnée par PvdD & Watmough (2002) n'est pas utilisable

Modèle de tuberculose (TB) avec comportement non-trivial à l'origine

(Modèle avec recrutement compliqué)

McCluskey & PvdD. Global Analysis of Two Tuberculosis Models. Journal of Dynamics and Differential Equations 16:139–166 (2004)

Modèle démographique

En absence de maladie, supposons que la population totale est gouvernée par

satisfait

  • unique t.q.
  • pour
  • , où

Puisque , on écrit le modèle en utilisant , et as

Le problème ici est en l'ESM: on peut avoir des solutions limitant en . Considérons le système en proportions

Étendons le système en en remplaçant par (3ème hypothèse sur )

Région d'intérêt biologiquement est l'ensemble compact positivement invariant

Si ( constant), est instable, donc on le considère fini désormais

Deux équilibres avec :

  • , avec

Donc, en , la population s'éteint, mais de façon "controllée"

Soit

et, si ,

Équilibres

, (unique)

instable LAS
instable instable LAS
instable instable LAS
instable instable instable LAS

Résultats globaux

L'équilibre n'est jamais un point oméga-limite d'une solution de - avec condition initiale t.q. , et

Si , alors n'est pas un point oméga-limite d'une solution de - avec condition initiale dans

Pour le système -, si alors est GAS

Dans le cas , la SAG de est établie dans des conditions "ésotériques"..

SIRS avec population non constante

(Des solutions périodiques)

Liu, Levin & Iwasa. Influence of nonlinear incidence rates upon the behavior of SIRS epidemiological models. J. Math. Biology 23 (1986)

Contexte général

Modèle SIRS de la forme

différentiable et t.q. pour tout et

Supposent que la composante démographique du système

admet un équilibre stable t.q.

Puisque converge, ils réduisent ensuite la dimension

Cas d'une incidence

Ils établissent des conditions génériques conduisant à l'existence d'une bifurcation de Hopf, puis considèrent le système lorsque l'incidence est de la forme

Exemple et

Après quelques transformations, obtiennent le système

États bistables

(Conséquences indésirées de la vaccination)

Arino, McCluskey & PvdD. Global results for an epidemic model with vaccination that exhibits backward bifurcation. SIAM J Applied Math (2003)

Un autre modèle SIRS avec vaccination

center

Modèle SIRSV

  • proportion des nouveaux nés vaccinés
  • taux de vaccination des susceptibles
  • taux de perte de l'efficacité vaccinale
  • efficacité vaccinale

Puisque la population totale est constante, le système en proportions s'écrit

, , , sont les proportions d'individus qui sont susceptibles, infectieux, guéris et vaccinés, respectivement

Équilibres et bifurcations

Le système - a toujours l'ESM

On considère maintenant le ou les équilibre(s) endémique(s) où

Quand le vaccin est 100% efficace (), il y a au plus un équilibre endémique. On suppose dorénavant que , i.e., le vaccin n'est pas 100% efficace (réaliste)

Existence d'équilibres endémiques

L'existence d'ÉÉ est déterminé par le nombre de racine positives du polynôme

Cas d'une bifurcation à l'endroit

Cas d'une bifurcation à revers

Région de bistabilité

  • Concavité de la courbe déterminée (puisque ), donc un condition nécessaire pour l'existence de 2 équilibres endémiques est:
    • et
    • Les racines de doivent être réelles

région de bistabilité est , et

Bifurcation dans le plan

center

ÉÉ

S'il y a de telles solutions à (potentiellement une racine double), ÉÉ de sont

En utilisant la méthode de la matrice de prochaine génération, le nombre de reproduction avec vaccination est

et par conséquent

Stabilité - ESM

  • Par le théorème de PvdD & Watmough (2002), l'ESM est
    • LAS si
    • instable si
  • De plus, lorsque , en utilisant comme fonction de Liapounoff, il est facile de montrer que l'ESM est GAS

SAL - ÉÉ

En linéarisant - en l'ÉÉ

  • au plus petit des , la matrice jacobienne a sa trace strictement négative et son déterminant strictement positif une des valeurs propres est strictement positive et la branche basse de la bifurcation est instable
  • Sur la branche haute, on conclut de la linéarisation qu'il y a soit 1 soit 3 valeurs propres à partie réelle négative la stabilité est indéterminée. D'une étude numérique, il semble que la branche supérieure soint LAS

Abscisse spectrale

Abscisse spectrale (maximum des parties réelles des valeurs propres) de la linéarisation en l'ESM et en les 2 ÉÉ, en fonction de

center

Comportement global

Supposons que dans -, les paramètres vérifient

Alors toutes les semi-trajectories strictement positives de - dans , où

limitent en un PÉ unique

Quelques modèles (récents?)

Quelques modèles (récents?)

  • VIH: sexe, drogue et matrices
  • VIH: un modèle complexe ancien
  • VIH: test universel pour le VIH suivi de TAR
  • VIH: suivi de la charge virale et des patients au Malawi
  • Paludisme: un modèle très classique
  • Paludisme: un modèle classique
  • Paludisme: analyse de sensitivité
  • Paludisme et COVID-19: contrôle optimal

VIH: sexe, drogue et matrices

Abramson & Rothschild. Sex, drugs and matrices: Mathematical prediction of HIV infection. The Journal of Sex Research 25 (1988)

  • Les données liées aux contacts sexuels et aux pratiques sexuelles sont souvent peu fiables ou ambiguës
  • Un modèle simple pour illustrer ca
  • Suggère que l'épidémiologie du VIH/SIDA est particulièrement sensible aux limitations dans l'évaluation des comportements sexuels ou de prise de drogues
  • Étude numérique uniquement

Pour le groupe , , est la taille du groupe et est le nombre d'individus de qui sont séropositifs. taux auquel des individus sains de sont infectés lors d'interactions avec des individus infectés de ; taux proportionnel au nombre d'individus sains dans et la proportion de qui est séropositive. recrutement dans depuis les autres groupes (e.g., d'un groupe de risque différent), taux de mortalité dû au SIDA, mort pour tout autre cause. (Les naissances sont relatives au groupe, par forcément une vraie naissance/mort)

VIH: un modèle complexe ancien

Hethcote A Model for HIV Transmission and AIDS (1989)

VIH: test universel pour le VIH suivi de TAR

Granich, Gilks, Dye, De Cock & Williams. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. The Lancet 373 (2009)

VIH: suivi de la charge virale et des patients au Malawi

Estill, Kerr, Blaser, Salazar-Vizcaya, Tenthani, Wilson, Keiser. The Effect of Monitoring Viral Load and Tracing Patients Lost to Follow-up on the Course of the HIV Epidemic in Malawi: A Mathematical Model. Open Forum Infectious Diseases 5 (2018)

  • Simulations individus-centrées de la progression de la maladie et modèle déterministe de transmission
  • Utilise le paquet R gems pour déveloper un modèle de simulation IBM de progression de la maladie dans les patients sous TAR (traitement antirétroviral)
  • Modèle de transmission déterministe pour représenter l'épidémie de VIH au Malawi de 1975 à 2050: 40 compartiments representant le status VIH (susceptible; infection primaire, chronique asymptomatique ou chronique symptomatique; TAR; SIDA), âge (enfants <15 ans, adultes 15–49 ans, adultes ≥50 ans), sexe (non différencié pour les enfants), comportement de risque (haut ou faible, à part pour les enfant, les adultes agés et les patients SIDA)

Paludisme: un modèle très classique

Dietz, Molineaux & Thomas. A malaria model tested in the African savannah. Bulletin of the WHO 50 (1974)

Paludisme: un modèle classique

Ngwa & Shu. A mathematical model for endemic malaria with variable human and mosquito populations. Mathematical and Computer Modelling 32 (2000)

Paludisme: analyse de sensitivité

Chitnis, Hyman & Cushing. Determining Important Parameters in the Spread of Malaria Through the Sensitivity Analysis of a Mathematical Model. Bulletin of Mathematical Biology 70 (2008)

  • Considèrent deux scénarios de transmission pour des régions à taux de transmission élevé et bas
  • Font une analyse de sensitivité
  • Très bon papier si vous cherchez des valeurs pour paramétriser un modèle de paludisme

Paludisme et COVID-19: contrôle optimal

Tchoumi, Diagne, Rwezaura & Tchuenche. Malaria and COVID-19 co-dynamics: A mathematical model and optimal control. Applied Mathematical Modelling 99 (2021)

  • Considérations variées
  • Contrôle optimal utilisant la fonctionnelle de coût

  1. utilisation de mesures de protection personnelle (MPP) pour empêcher les piqures de moustiques pendant le jour et la nuit, p.ex. utilisation de moustiquaires de lit imprégnées d'insecticide, insectifuge sur la peau ou insecticide
  2. utilisation de MPP pour se protéger contre SARS-CoV-2: masques, gel hydro alcoolique, lavage des mains au savon, etc.

right

Transmission model for HIV infection and antiretroviral therapy (ART) provision N represents population aged 15 years and above. People enter into the susceptible class (S) at a rate βN, become infected at a rate λSJ/N, progress through four stages of HIV (Ii, i=1–4) at a rate ρ between each stage, and then die (D). The background mortality rate is μ and people are tested at a rate τ. If they are tested and put onto ART, they move to the corresponding ART box Ai (i=1–4), where they progress through four stages at a rate σ and then die. The term governing transmission contains the factor J α (Ii+ɛAi) where ɛ allows for the fact that people receiving ART are less infectious than are those who are not. They might also stop treatment or the treatment might become ineffective, in which case they return to the corresponding non-ART state at a rate φ. To allow for heterogeneity in sexual behaviour and for the observed steady state prevalence of HIV, we let the transmission decrease with the prevalence, P. If n=1, the decrease is exponential; if n=∞, the decrease is a step function. Both have been used in previous models

Schematic representation of the mathematical model. A, Flow of patients in the treatment model. White boxes represent stages with suppressed viral load, and gray boxes represent stages with continuously elevated viral load. “Discordant” immunological failure refers to a decline in CD4 cell count fulfilling the failure criteria under suppressed viral load; this condition will not reverse upon switch to second-line therapy. The flow described on the upper half is applicable to patients on ART, including those who returned after ART interruption. While progressing along the stages of treatment response (upper graph), the patients may also interrupt and restart treatment or die (lower graph). B, Transmission model. The upper graph shows the course of the HIV infection, and the lower graph the flow through age, sex, and risk group. Black arrows show flows between compartments, and gray lines show sexual contact patterns. Abbreviation: ART, antiretroviral therapy.